El 1 de enero de 1515 murió Luis XII, rey de Francia, mientras organizaba una nueva campaña militar para recuperar el Milanesado, su gran obsesión. Fue sucedido por un joven de 20 años, hijo de su primo Carlos de Angulema, que reinó como Francisco I. El joven monarca, siguiendo la misma política de sus antecedores de obtener territorios en Italia, invadió el Milanesado con un ejercito al frente de cuya infantería estaba el español Pedro Navarro. Éste había sido cogido prisionero dos años antes en la batalla de Rávena, pero el rey don Fernando el Católico se negó a pagar ningún rescate por su libertad. Francisco I vió así una oportunidad única para organizar su infantería a la española, y ofreció al veterano capitán español, que contaba con 55 años de edad, el empleo de general al frente de la misma.
Al mismo tiempo, Francisco I introdujo notables mejoras en la artillería de su ejército, dotándole de compañías organizadas con artilleros a su servicio y les dotó de caballos para su arrastre, en lugar de bueyes como se hacía en otros ejércitos.
Francisco I, rey de Francia. Retrato de Jean Clouet (1480-1541), expuesto en el museo del Louvre.
Los intereses políticos y económicos de los venecianos sobre las tierras del Milanesado les aliaron con los franceses en marzo de 1503, como ya habían hecho en 1494 con Luis XII (ver la segunda campaña de Italia). Frente a ellos se unieron nuevamente el papa, el emperador de Alemania, el duque de Milán, Maximiliano Sforza, y el rey católico. Este envió de nuevo a don Ramón de Cardona, virrey de Nápoles, al frente de un ejército cuya caballería pesada de hombres de armas mandaba una vez más Próspero Colonna.
En una penosa marcha de cinco días arrastrando la artillería, el ejército francés atravesó los Alpes mientras el ejército de español estaba acampado en las inmediaciones de Verona. Al pie de esta cordillera los franceses tropezaron con la caballería de Próspero Colonna en Villafranca de Verona, donde fue sorprendida el 15 de agosto de 1515 y hecha prisionera con su jefe al frente.
Teatro de la campaña italiana de 1515.
Los invasores franceses, entre los que se incluía Pedro Navarro, se apoderaron de Novara, Vigerano y Pavía, y se dirigieron hacia Milán. Mientras tanto, los venecianos avanzaban hacia Verona, por lo que don Hugo de Cardona se vió entre ambos ejércitos enemigos, dejó guarniciones en Verona y Brescia y pasó a refugiarse a la otra orilla del rio Po.
Por su parte, el duque de Milán había contratado 30.000 soldados mercenarios suizos. Estos se cansaron de esperar en vano al ejército español, que no acudía a reunirse con ellos, y optaron por atacar al ejército francés. De esta manera los días 13 y 14 de septiembre de 1515 se dió la batalla de Marignano, en la que la infantería francesa armada con arcabuces y al mando de Pedro Navarro logró deshacer los compactos escuadrones de la invicta infantería suiza.
A resultas de la batalla, las tropas francesas entraron victoriosas en Milán, y el Milanesado quedó en poder del rey Francisco I. Pero cuando Carlos I de España sucedió al rey católico estalló de nuevo la guerra entre España y Francia por la posesión del ducado, que ocasionó cuatro campañas más entre 1521 y 1544, que se saldó con la victoria del rey de España.
Historia Militar. Academia de Infantería. Segundo Curso, Guadalajara, 1945, página 228-229.