Nació en 1502, era sobrino de Fernando de Ávalos, Segundo Marqués de Pescara. El título de Marqués del Vasto se creó en 1521, con Grandeza de España asociada a él. Alfonso de Ávalos se alistó muy joven en el ejército de Carlos V, y en 1524 tomó parte en la primera campaña de Provenza y al año siguiente en la de Italia, estando presente en la batalla de Pavía (1525).

Fue hecho prisionero por Andrea Doria en el combate naval librado frente a Nápoles; sin embargo logró convencer al almirante de que abandonara a Francisco I y tomara partido por el emperador Carlos V, lo que contribuyó decisivamente a la victoria del emperador. En premio a sus servicios, a su regreso a Nápoles en 1529 el emperador Carlos V le concedió las tierras de todos aquellos nobles que habían apoyado el partido francés.

Hizo la campaña contra Florencia a las órdenes del príncipe de Orange, nuevo virrey de Nápoles, y pasó a Alemania en 1532 encuadrado en el ejército allí desplazado para contener el avance de los turcos, pero regresó a Nápoles debido a la retirada del enemigo. En 1535 acompañó al emperador en su expedición contra Túnez, en la que estuvo al mando de los tercios españoles con 33 años. En la campaña se apoderó de Porto-Farina y Túnez, que dejó guarnecidos, regresando seguidamente a Nápoles con Carlos V.

Contra su parecer, Carlos V emprendió una nueva campaña contra Provenza, en la que asumió el mando de las tropas a la muerte de Antonio Leiva, comandante en jefe de las tropas imperiales, y dirigió la retirada. En 1537 fue nombrado gobernador del Milanesado con 35 años; demostró excelentes dotes como gobernante, reorganizó la administración, dictó leyes que sancionaron el emperador y el Senado, y protegió y propagó los estudios literarios, por los que demostró siempre gran predilección.

Se le atribuye el asesinato de los embajadores franceses Rincón y Fregose en 1542 con ocasión del paso de ambos por su territorio con ocasión de su regreso de la corte del sultán Solimán II para negociar y firmar una alianza con Francisco I. Este incidente dió pié a nueva guerra contra Francia, en la que el marqués del Vasto se apoderó de Mondovi, obligó al duque de Enghien a levantar el sitio de Niza y combatió a Annebaut en el Piamonte. Al año siguiente sufrió una desatrosa derrota que le ocasionó grandes pérdidas, pero pudo retirarse con sus tropas cubriendo Milán. Poco despues la Paz de Crecy puso fin a la guerra.

El Marqués del Vasto murió en 1546 a la edad de 44 años.