Era hijo de Alfonso de Ávalos, I Marqués de Pescara, y de Diana de Cardona. Hizo sus primera armas en la batalla de Rávena (abril de 1512), en la que cayó herido y prisionero de los franceses, que le devolvieron la libertad mediante un rescate de 6.000 escudos de oro y la promesa de no volver a combatir contra Francia. Una vez en libertad, no cumplió su promesa, pues combatió a los franceses en numerosas ocasiones:

• En la batalla de Vicenza (1513) estaba al mando de la retaguardia del ejército de Raimundo de Cardona. Enfrentado a los venecianos, aliados de los franceses, al mando de Albiani, les obligó a presentar batalla en condiciones desfavorables gracias a sus maniobras, y les derrotó.

• En 1521 tomó Milán por asalto, obligando al general Lautrec a abandonar la plaza.

• En 1522 participó a las órdenes de Don Próspero Colonna en la derrota francesa de la batalla de Bicoca, se apoderó de Lodi y Pizzighittone y obligó al mariscal Lescure a pedir la capitulación en Cremona. Posteriormente asistió al sitio de Génova y tomó la ciudad por las armas tras imponer su opinión en las conversaciones de capitulación.

En 1523 murió el anciano general Próspero Colonna, y el virrey de Nápoles, Carlos de Lannoy, le sucedió en la jefatura del ejército imperial, quedando Pescara nombrado lugarteniente de aquel. En la acción de Rebecco, librada en 1524, envolvió al ejército francés al mando del almirante Bonnivet, el cual se vió forzado a emprender una huida en toda regla para salvar los restos de sus tropas, dejando en la misma toda su impedimenta y gran número de prisioneros. Ese mismo año Pescara venció de nuevo al general Lautrec.

La batalla de Pavía (1525) va unida a su nombre. El consejo de generales reunido antes de la batalla se mostró contrario a entablar la lucha por considerar dudoso su éxito. Pero el Marqués de Pescara expuso razones tan poderosas a sus compañeros que se decidió el ataque bajo su mando. Colocó sus fuerzas con habilidad, maniobró con destreza y utilizó con acierto los arcabuceros españoles, que fueron decisivos en la victoria sobre los franceses. Cuentan las crónicas de la época que antes de la batalla, cuando los soldados imperiales estaban hambrientos, el rey Francisco I le ofreció una cuantiosa suma si se rendía o retiraba, a lo que contestó Pescara que guardase su dinero, pues pronto le haría falta a Francisco I para pagar su propio rescate, contestación que pronto resultó profética.

Pero un hecho le indispondría con el emperador Carlos V: el virrey Lannoy se encargó de la custodia del rey Francisco I y de su traslado a Madrid como prisionero, sin prevenir de ello a Pescara, a pesar de que había sido nombrado generalísimo del ejército imperial por orden de Carlos V. Aprovechando el discusto del marqués, un tal Marone le tentó con la posibilidad de hacerse con el reino de Nápoles y el trono de una Italia unificada con el recocimiento del resto de estados. Este Marone era un activo y hábil confidente de Francisco Sforza, duque de Milan, y soñaba con expulsar a los españoles de Italia con el apoyo de Francia, Inglaterra, Suiza y Saboya, para lo cual creyó que el ejército del marqués de Pescara podría serle de utilidad.

Pescara, a pesar de ser español de corazón y de la poca estima en que tenía a los italianos (en varias ocasiones había manifestado su disgusto por no haber nacido en tierra española), aceptó o fingió aceptar la proposición. Acto seguido denunció a Marone ante el emperador Carlos V, tras haber hecho al general Antonio de Leiva, oculto detras una cortina, testigo de una conversación con Marone. El emperador perdonó al marqués de Pescara y conservó su amistad, e incluso le ofreció la corona de Nápoles si lograba que las tropas involucradas en el complot le permanecieran fieles. Pescara lo logró sin grandes dificultades gracias al gran prestigio y autoridad que tenía sobre sus soldados, especialmente entre los españoles. Además, Pescara consiguió que Carlos V perdonara la vida a Marone y a los demás conjurados.

Pescara murió repentinamente en 1525 a la temprana edad de 35 años, lo que supuso una tremenda pérdida para España. Libre de un enemigo que tantas derrotas le había ocasionado, Francia reanudó la guerra contra España con más furor.

Estuvo casado con Victoria de Fabricio Colonna, poetisa italiana e hija del condestable Fabricio Colonna.