Los otomanos conquistan la ciudad italiana de Otranto, que los cristianos recuperaron un año más tarde, poniendose de manifiesto los esfuerzos que hicieron los Reye Católicos por recuperar la ciudad.
Tras la conquista de Constantinopla en 1453, los turcos iniciaron su expansión marítima por el Mediterráneo. Por ello, desde el primer momento chocaron con Venecia, cuya república era una potencia marítima comercial tras haber vencido a su rival, la república de Génova. Desde el año 1463, los turcos atacaban las propiedades venecianas en el mar Adriático, venciendo una y otra vez gracias a su superioridad numérica y militar. En el otoño de 1477 los turcos desembarcaron en el norte de Italia, cruzaron el río Isonzo y se dirigieron hacia Venecia, cuyos alrededores saquearon e incendiaron, obligando a ésta a luchar sola contra los turcos, pues el resto de estados italianos estaba enredada en una lucha entre el Papa y Florencia. Venecia firmó la paz con el sultán el 25 de enero de 1479. Según el tratado Venecia mantenía sus posesiones en la costa albanesa, Corón y Mondón-Lepanto, pero entregó a los turcos sus posesiones en Morea, la isla de Eubea y la región de Scutari. Los turcos, que conservaron sus tierras al norte de Albania, consiguieron hacerse con el control total del mar Adriático, ya que hicieron pagar a los venecianos un tributo por navegar por esas aguas.
En el verano de 1479 el sultán Mohamed II se apoderó de la isla griega de Leucade, en el mar Jónico, y el 21 de mayo de 1480 inició el sitio de Rodas con una flota de 160 naves y un ejército cercano a cien mil hombres. Fernando el Católico, consciente de que Rodas era el bastión adelantado de la defensa de las posesiones de la corona de Aragón en el Mediterráneo, declaró el 1 de agosto de 1480 que la Orden militar de San Juan se encontraba bajo su protección. El rey envió a Rodas mil cahíces de trigo andaluz, ordenó a su almirante Bernardo de Vilamarí que pusiera todos sus buques a disposición del gran maestre de la Orden, Pedro de Aubusson, y envió tropas en 1481 con fray Ramón de Císcar, fray Jaime Despuig y Hugo de Pachs. La reacción del rey católico, dos de cuyas naves procedentes de Valencia cargadas con armas y pertrechos lograron atravesar la armada turca y atracar en el puerto de Rodas, junto con las medidas tomadas por el resto de los monarcas cristianos, bastó para que los turcos levantasen el sitio de Rodas.
Mientras los Reyes Católicos enviaban al alcalde Soria, Gonzalo de Beteta, a una reunión de embajadores de reyes europeos convocada por el papa Sixto IV con la propuesta de crear una armada conjunta en la que España pondría cuarenta barcos (catorce naos, catorce galeras y doce carabelas), la presión turca iba en aumento. Un ejército otomano desembarcó en Italia en la costa de Apulia el 29 de julio de 1480, apoderándose de Otranto el 11 de agosto, donde asesinaron y haciendo prisionera a la mayor parte de la población.
El Papa lideró el intento de creación de una liga contra los otomanos. Pero sus intentos de atraer a Nápoles, Milán, Génova, Florencia, Ferrara, Siena, Luca, Mantua y Bolonia fueron en vano. El papa declaró la cruzada el 8 de abril de 1481 y consiguió reunir 34 buques en Génova. Los estados italianos mostraron su simpatía, pero no aportaron ayuda alguna. Fernando de Nápoles recibió alguna ayuda de Matías Corvino, rey de Hungría. Los únicos que se mostraron dispuestos a participar en la reconquista de Otranto fueron los Reyes Católicos:
Enviaron al obispo de Gerona, Juan de Margarit, a negociar con Venecia una Liga con Nápoles, los dos estados que estaban en primera línea ante el peligro turco. La embajada del obispo de Gerona no obtuvo éxito, pues Venecia se negó a romper la paz con el turco, mientras conspiraba con Francia para crear inestabilidad en Nápoles.
Alfonso de Quintanilla y Juan de Ortega, administradores de la Hermandad general castellana, fueron enviados a Vizcaya para preparar una gran flota de guerra y enviarla a Italia. Bajo su supervisión herrerías vascas fabricaron armas, y se obtuvo salitre de Asturias para fabricar pólvora.
En las Cortes de Toledo declararon que la guerra contra Granada debía ser demorada hasta eliminar el peligro turco de Italia.
En una primera fase, los reyes ordenaron a Bernardo de Vilamarí que pusiese su flota, reforzada con las galeras de Carlos de Torrellas, a disposición del rey Fernando de Nápoles. El grueso de la flota, compuesta por unas treinta naves, sería la que estaba siendo preparada en las costas vizcaínas, que zarpó de Bilbao el 19 de mayo y fondeó en la bahía de Laredo al día siguiente. Debidamente pertrechaba, la flota partió hacia Italia el 22 de junio de 1481 al mando de Francisco Enríquez, hijo del almirante de Castilla, seguida de cerca por otra flota portuguesa de veinte naves (19 carabelas y 1 nao).
Si bien ya había tropas cristianas sitiando Otranto, éstas eran insuficientes para doblegar la defensa de los turcos, que se defendían con valor. A pesar de que la muerte de Mohamed II inició una lucha civil entre sus hijos Bayazeto y Djem por hacerse por el poder, Otranto siguió resistiendo hasta el 10 de septiembre de 1481. La flota portuguesa llegó a Otranto el 23 de septiembre, y la flota española ancló en la bahía de Nápoles el 2 de octubre. Ambas llegaban tarde a la lucha, pero el peligro otomano en Italia se había desvanecido. Y España y Portugal demostraron ser fieles a la defensa del Mediterráneo occidental. Los Reyes Católicos podían dedicarse a la expulsión de los musulmanes del reino de Granada.
Luis Suárez Fernández, La España de los Reyes Católicos (1474-1516). Cuarta parte: restablecimiento de la monarquía. Historia de España, de Ramón Menéndez Pidal. Tomo XVII (**). Madrid, 1986. Páginas 5 a 20.