El general Próspero Colonna, al frente de las tropas españolas e imperiales, derrotó al rey Francisco I y se apoderó del Milanesado para España, que gobernó la Lombardía durante cerca de doscientos años hasta que la perdió definitivamente tras el Tratado de Utrech.

A la muerte del emperador Maximiliano en 1520, su nieto Carlos I de España recibió la corona imperial. Sus posesiones eran el imperio que monarca alguno jamás había tenido:

• Castilla, Aragón, Nápoles, Sicilia, Cerdeña y América; de sus abuelos maternos.

• Archiducado de Austria con la Estiria, Carintia, Carniola y el Tirol; posesiones Habsburgo, de su abuelo Maximiliano.

• Países Bajos, Artois, Flandes y el Franco Condado; de su abuela María de Borgoña.

Enseguida el nuevo emperador Carlos V alegó sus derechos a los ducados de Milán y de Borgoña, que poseía el rey de Francisco I de Francia. Milán era esencial para Carlos V, pues le permitía enlazar los dos bloques de su imperio: España e Italia por un lado; Austria y Borgoña por el otro.

El primero en atacar fue Francisco I. Invadió Navarra en apoyo de las pretensiones de Enrique de Albret, príncipe de Bearne, de recuperar el reino que perdió su padre Juan. También invadió el Ducado de Luxemburgo en apoyo del caballero Roberto de la Marca a recuperar un castillo. Si bien se apoderó de Pamplona, pronto tuvo que retirar sus tropas para trasladarlas al Milanesado.

En el Milanesado el gobernador francés, el general Lautrec, había perseguido a los güelfos de tal forma que el país estaba al borde del levantamiento, por lo que pidió ayuda militar a su rey. Mientras ésta venía atacó la plaza de Regio, que era una posesión del papa León X, el cual solicitó a su vez ayuda al emperador Carlos V, de forma que se aliaron y juntos declararon la guerra a Francisco I.

Carlos V nombró al anciano general Próspero Colonna comandante en jefe de las tropas imperiales y españolas. El ejército imperial se dirigió hacia Milán, de donde salió el general francés Lautrec con su guarnición para refugiarse en territorio de la República de Venecia. Tras entrar en Milán, todo el territorio quedó en poder de los españoles e imperiales a excepción de los castillos de Milán y Cremona.

La noticia de la victoria imperial coincidió con la súbita muerte del papa, del que se dice que murió bien envenenado bien de la emoción que le produjo la noticia. Para ocupar el solio pontificio fue elegido Alejandro VI, que era un antiguo preceptor del emperador Carlos V.

El rey francés no podía aceptar ni la retirada de sus tropas ni la elección del nuevo papa, por lo que decició atacar de nuevo El Milanesado. Pero sus tropas fueron rechazadas ante Milán. Tras este nuevo fracaso, quiso interceptar el camino de Suiza y cortar una línea logística de los imperiales. Para ello se apoderó de Novara y se dirigió a Monza, pero el ejército imperial le alcanzó en un lugar situado a ocho kilómetros de Milán, librándose la batalla de Bicoca el 29 de abril de 1522. En ella se puso de manifiesto la superioridad de las armas de fuego españolas sobre la infantería suiza, y tras su derrota los franceses se vieron obligados a retirarse del Milanesado.

Tras esta importante victoria, el general Colonna se dirigió hacia Génova, donde se apoderó de la ciudad para impedir que sirviera de puerto de apoyo a futuras operaciones de los franceses.